Bléomycine Baxter

Composition

Principes actifs 

Bleomycinum ut Bleomycini sulfas

Excipients

Aucun

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution injectable/pour perfusion

Flacons à 15’000 I.U.

1000 I.U. (Unités internationales) correspondent à 1 unité selon USP.

Indications/Possibilités d’emploi

·Carcinome à épithélium pavimenteux, notamment au niveau de la bouche, du pharynx, des sinus nasaux, du larynx, de l’œsophage, du col cervical, du vagin, du pénis et de la peau. Les tumeurs bien différenciées réagissent mieux que les formes anaplastiques.

·Maladie de Hodgkin, lymphome malin, mycosis fongoïde.

·Tératome testiculaire.

·Epanchement pleural malin.

Posologie/Mode d’emploi

Bléomycine peut être utilisée seule. Toutefois, elle est cependant employée, en règle générale, en association avec d’autres principes actifs cytotoxiques ou avec une radiothérapie.

Bléomycine est administrée par voie parentérale, en injection intramusculaire, en injection ou perfusion intraveineuse, en injection ou perfusion intra-artérielle, en injection sous-cutanée ou intratumorale, ainsi que par voie intrapleurale.

L'injection ou la perfusion dans l'artère fournissant la tumeur semble avoir une tendance à une efficacité plus élevée que les autres chemins d'administration systémiques. Les effets toxiques sont identiques à ceux avec l'injection ou la perfusion intraveineuse.

La posologie doit être adaptée individuellement.

Bléomycine ne doit être utilisée que par un médecin qualifié, expérimenté dans le traitement des tumeurs.

Posologie usuelle

Adultes

Carcinomes à épithélium pavimenteux

10 – 15 x 10³ I.U./m² de surface corporelle/semaine en injection intraveineuse (5 – 10 minutes) ou intramusculaire, ou 10 – 15 x 10³ I.U./m² de surface corporelle/jour en perfusion intraveineuse (6 – 24 heures) pendant 4 à 7 jours successifs toutes les 3 à 4 semaines.

Maladie de Hodgkin, lymphomes malins et mycosis fongoïde

5 – 10 x 10³ I.U./m² de surface corporelle en injection intraveineuse (5 – 10 minutes) ou intramusculaire 1 à 2 fois par semaine.

Etant donné que des réactions anaphylactiques suivies de fièvre peuvent survenir juste après l’administration du principe actif chez les patients atteints d’un lymphome, il faut utiliser une dose faible, c.-à-d. de l’ordre de 1 à 2 x 10³ I.U., pendant les deux premières applications.

En l’absence de réactions anaphylactiques, la dose calculée peut être administrée.

Tératomes testiculaires

15 – 30 x 10³ I.U./m² de surface corporelle en injection intraveineuse (5 – 10 minutes) ou intramusculaire 1 à 2 fois par semaine ou 15 – 30 x 10³ I.U./m² de surface corporelle/jour en perfusion intraveineuse (6 – 24 heures) pendant 5 à 6 jours successifs toutes les 3 à 4 semaines, en association avec d’autres cytostatiques.

Epanchements pleuraux malins

60 x 10³ I.U. par voie intrapleurale en administration unique; à répéter au besoin.

La dose cumulative de Bléomycine ne doit dépasser 400 x 10³ I.U. (correspondant à environ 225 x 10³ I.U./m² de surface corporelle) que si les résultats des examens pulmonaires l’autorisent.

Dans la maladie de Hodgkin et les tératomes testiculaires, l’amélioration survient rapidement (en l’espace de deux semaines). Une amélioration est peu probable si elle ne survient pas dans ce délai. Les carcinomes à épithélium pavimenteux répondent plus lentement. Il peut s’écouler jusqu’à 3 semaines avant qu’une une amélioration soit observée.

Se référer à la littérature spécialisée appropriée pour la posologie à appliquer lors d’une administration sous-cutanée, intra-artérielle et intratumorale.

Instructions spéciales pour le dosage

Etant donné que le risque de pneumonie interstitielle est accru chez les patients âgés, chez les patients présentant une insuffisance rénale et en association à une radiothérapie, Bléomycine sera utilisée avec précautions chez ces patients (voir Mises en garde et précautions).

Patients âgés

Chez les patients âgés recevant 1 injection hebdomadaire, la dose doit être réduite en fonction de l’âge.

Enfants et adolescents

La sécurité et l’efficacité n’ont pas été mises en évidence chez l’enfant et l’adolescent.

Patients insuffisants rénaux

La dose doit être diminuée chez les patients insuffisants rénaux.

Lorsque la clairance de la créatinine est

-réduite à 40-50 ml/min, seulement 40-70% de la dose de Bléomycine

-réduite à 30-40 ml/min, seulement 60% de la dose de Bléomycine

-réduite à 20-30 ml/min, seulement 55% de la dose de Bléomycine

-réduite à 10-20 ml/min, seulement 45% de la dose de Bléomycine

-réduite à 5-10 ml/min, seulement 40% de la dose de Bléomycine

doivent être administrés.

Patients insuffisants hépatiques

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Thérapie de combinaison

En combinaison avec une radiothérapie, la dose de Bléomycine devrait être réduite. En combinaison avec d'autres cytostatiques, une réduction de la dose peut être nécessaire.

Contre-indications

Bléomycine est contre-indiquée

·chez les patients présentant une fonction pulmonaire réduite ou des troubles circulatoires pulmonaires (par ex. embolie pulmonaire, fibrose pulmonaire),

·chez les patients souffrant d’une pneumonie aiguë,

·chez les patients ayant présenté une hypersensibilité ou une réaction idiosyncrasique à la bléomycine,

·pendant la grossesse et l’allaitement.

Mises en garde et précautions

La surveillance des patients doit inclure la recherche de signes d’un trouble de la fonction pulmonaire. Il est recommandé de réaliser des radiographies fréquentes du thorax (de préférence hebdomadaires) et ce, jusqu’à 4 semaines après la fin du traitement.

Des réactions pulmonaires, y compris une pneumonie interstitielle, peuvent survenir pendant ou après le traitement. Si celles-ci ne sont pas diagnostiquées et traitées immédiatement, cet état peut entraîner une fibrose pulmonaire à issue fatale dans certains cas (voir Contre-indications). Les radiographies de la poitrine (par ex. radiographie aux rayons X, tomographie assistée par ordinateur) sont à recommander et devraient être poursuivies à la fin de l’intervalle de traitement.

Bien que la toxicité pulmonaire de Bléomycine soit dépendante de la dose et de l’âge, une toxicité pulmonaire peut, lorsque la dose cumulative dépasse 400 x 10³ UI (environ 225 x 10³ UI/m² de surface corporelle), également survenir à des doses plus faibles. C’est particulièrement le cas chez les patients âgés, chez les patients présentant une insuffisance rénale, des affections pulmonaires préexistantes, chez les patients ayant subi une radiothérapie antérieure ou concomitante de la poitrine et chez les patients auxquels de l’oxygène doit être administré et ayant pour résultat une hypoxie (fraction d’oxygène excité ≥ 30%).

Les premiers signes et symptômes d’une toxicité pulmonaire sous Bléomycine sont de petits râles crépitants et une détresse respiratoire (voir Effets indésirables). Lorsque des altérations pulmonaires sont constatées, le médecin doit envisager l’arrêt du traitement. La survenue d’altérations vasculaires dans les poumons détruit partiellement l’élasticité des parois vasculaires.

La sensibilité à Bléomycine augmente avec l’âge. En cas d’apparition d’une détresse respiratoire ou d’infiltrations pulmonaires, l’administration de Bléomycine doit être stoppée immédiatement et les patients traités par des corticostéroïdes et des antibiotiques à large spectre.

Etant donné la possibilité de réactions anaphylactiques chez les patients atteints de lymphome (rapportées chez 1% de ces patients) ceux-ci doivent recevoir une dose-test initiale de 1 - 2 x 10³ I.U. La réaction peut survenir immédiatement ou plusieurs heures après et survient normalement après la première ou la seconde dose. En l’absence de réaction aiguë, la dose calculée peut être administrée.

En cas de survenue d’effets secondaires cutanés chez des patients atteints de SIDA, il faut arrêter le traitement par Bléomycine et ne pas le reprendre.

Chez les patients atteints de tumeurs à croissance rapide, Bléomycine peut induire un syndrome de lyse tumorale. Un soutien adéquat du traitement et des mesures pharmacologiques peuvent prévenir ou soulager de telles complications.

Etant donné que, chez les patients âgés, on observe plus fréquemment une insuffisance hépatique, rénale, cardiaque ou une insuffisance d’autres organes et que des affections associées existent ou que d’autres traitements médicamenteux sont suivis par ces patients, une surveillance accrue à la recherche de toxicités est nécessaire dans cette population et un ajustement de la dose est éventuellement nécessaire.

Une leucémie myéloïde aiguë et un syndrome myélodysplasique ont été signalés chez des patients qui avaient reçu la bléomycine en association avec d’autres agents anticancéreux.

Interactions

Avant une utilisation prévue simultanée ou séquentielle des autres principes actifs ou des autres traitements, qui pourrait augmenter la probabilité ou le degré de sévérité des effets toxiques (suite à des interactions pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques), un examen soigneux de l’avantage escompté par rapport aux risques est nécessaire en fonction de chaque cas.

Un risque accru de toxicité pulmonaire a été décrit lors de l’administration simultanée de carmustine, de mitomycine C, de cyclophosphamide et de méthotrexate.

Une radiothérapie thoracique, antérieure ou simultanée, augmente la fréquence et le degré de sévérité d’une toxicité pulmonaire.

La toxicité pulmonaire de Bléomycine est accrue chez les patients recevant de l’oxygène pendant l’opération. Une réduction de la quantité d’oxygène inhalée est donc recommandée pendant et après l’opération.

Un syndrome analogue à une maladie de Raynaud a été décrit chez des patients souffrant d’un cancer du testicule et ayant été traités par une association de Bléomycine et d’alcaloïdes de la pervenche. L’ischémie peut entraîner une nécrose des parties périphériques du corps (doigts, orteils, bout du nez).

Une corrélation positive a été retrouvée entre le taux de filtration glomérulaire et la fonction pulmonaire, chez les patients ayant été traités par une association de cisplatine, de vinblastine et de bléomycine. Bléomycine ne devra donc être utilisée qu’avec prudence chez les patients ayant d’un trouble sévère de la fonction rénale (cf. Posologie / Mode d’emploi“). Une autre étude a montré l’existence d’une relation entre une élévation de la dose de cisplatine et une diminution de la clearance de la créatinine et de l’élimination de la bléomycine.

Après l’administration de G-CSF ou de GM-CSF, l’élévation du nombre des neutrophiles et l’accentuation de la formation des radicaux superoxyde qui y est reliée, peuvent augmenter le risque de lésions pulmonaires.

Une diminution à 22% de l’absorption ainsi qu’une diminution du taux plasmatique de phénytoïne en résultant, ont été observées chez une jeune patiente qui avait été traitée par une association de cisplatine, de vinblastine et de bléomycine. A l’arrêt de ce traitement, les concentrations de phénytoïne se sont élevées au-dessus de la fourchette thérapeutique. Le mécanisme de cette interaction est inconnu à ce jour. La concentration de phénytoïne doit être soigneusement contrôlée en cas de traitement simultané par la bléomycine et, le cas échéant, la dose doit être ajustée.

Le traitement par Bléomycine peut diminuer la vitesse et l’importance de l’absorption de la β-acétyldigoxine, administrée par voie orale.

Il est à supposer que la réponse aux vaccins est réduite par l’effet immunosuppresseur de la chimiothérapie. Dans le cas de vaccins vivants, il existe un risque d’infection causé par le vaccin.

Grossesse, Allaitement

Femmes et hommes en âge de procréer

La bléomycine peut présenter des effets mutagènes sur les cellules germinales féminines comme masculines.

Compte tenu du potentiel génotoxique de la bléomycine, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces pendant le traitement par la bléomycine et les 7 mois qui suivent l’arrêt du traitement. Les hommes devraient utiliser des mesures de contraception efficaces et ne pas concevoir d’enfant pendant la prise de bléomycine et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement.

Grossesse

Bléomycine est contre-indiquée pendant la grossesse. Le traitement par Bléomycine peut endommager le patrimoine génétique.

Les femmes ne doivent pas tomber enceintes pendant le traitement par Bléomycine. Des cas de mort fœtale ont été rapportés. Dans des études expérimentales menées chez l’animal, une toxicité sur la reproduction a été constatée (voir Données précliniques).

Si une grossesse survient néanmoins pendant le traitement, il faut avoir recours à un conseil génétique.

Allaitement

On ignore si Bléomycine passe dans le lait maternel. L’allaitement doit être interrompu avant l’instauration du traitement par Bléomycine, étant donné que celui-ci peut être nocif pour l’enfant. Par conséquent, il ne faut pas allaiter pendant le traitement.

Fertilité

Les patients de sexe masculin comme féminin en âge de procréer traités par la bléomycine doivent se faire conseiller sur le risque d’infertilité irréversible.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n’a été effectuée sur les effets de Bléomycine sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines. Les effets secondaires éventuels d’une chimiothérapie par Bléomycine, comme les nausées et les vomissements, peuvent cependant avoir une influence indirecte sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Comme la plupart des substances actives cytotoxiques, Bléomycine peut présenter des effets toxiques immédiats ou retardés. L’effet le plus immédiat est une fièvre le jour de l’injection. Une perte d’appétit, une fatigue et des nausées peuvent aussi survenir.

Des altérations de la peau et des muqueuses constituent les effets secondaires les plus fréquents chez jusqu’à 50% des patients traités.

Les effets secondaires pulmonaires sont les effets indésirables les plus graves survenant lors du traitement par Bléomycine. Ils surviennent chez env. 10% des patients traités pendant le traitement ou occasionnellement après le traitement.

Des douleurs au point d’injection ou dans la région tumorale sont occasionnellement rapportées. Les autres effets indésirables peu fréquente sont une hypotension artérielle et une thrombophlébite locale après administration intraveineuse.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés durant la phase de post-marketing.

La fréquence de survenue des effets indésirables est définie comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10‘000, <1/1000), «très rares» (<1/10‘000).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Très rares: douleurs tumorales.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rares: fièvre neutropénique, neutropénie, leucocytopénie, microangiopathie thrombotique, syndrome urémique et hémolytique

Affections du système immunitaire

Occasionnels: anaphylaxie, réaction anaphylactoïde, réaction d‘hypersensibilité:

une réaction idiosyncrasique, cliniquement semblable à l’anaphylaxie accompagnée d’hypotension, de confusion, de fièvre, de frissons et d’halètement est survenue. Des cas à l’issue létale ont été rapportés.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rares: syndrome de lyse tumorale, diminution de l’appétit

Affections psychiatriques

Très rares: confusion

Affections du système nerveux

Très rares: infarctus cérébral, apoplexie à l’issue létale, vertiges

Affections cardiaques

Très rares: infarctus du myocarde à l’issue létale, un événement cérébovasculaire, microangiopathie thrombotique, artérite cérébrale, péricardite.

Affections vasculaires

Très rares: thrombose artérielle, thrombose veineuse profonde, hypotension, phénomène de Raynaud

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents (2-10%): affection pulmonaire interstitielle, pneumonie organisée, pneumonite

Fréquents: fibrose pulmonaire à l’issue fatale, insuffisance respiratoire, syndrome respiratoire aigu

Rares: embolie pulmonaire, lésion alvéolaire diffuse, dyspnée

Affections gastro-intestinales

Des troubles gastro-intestinaux, tels que nausées ou vomissements, sont fréquemment observés lors d’un traitement à fortes doses. Des antiémétiques peuvent être utilisés ici. Une perte d’appétit et un amaigrissement sont fréquents et peuvent persister longtemps après la fin du traitement. Une inflammation des muqueuses est également fréquente.

Fréquence non connue: diarrhée

Affections hépatobiliaires

Très rares: hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents (50%): éruption cutanée toxique, exanthème médicamenteux,

érythèmes, érythème multiforme, urticaire, dermatite, dermatite flagellaire, prurit, rash, vergetures, vésicules, hyperpigmentation, ainsi que sensibilité et gonflement du bout des doigts.

Des indurations pathologiques, des œdèmes, une hyperkératose, des modifications des ongles, la formation de bulles au niveau des points de pression tels que les coudes, une alopécie, une sclérodermie et une stomatite peuvent survenir.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: sclérose systémique, sclérodermie, myalgie et arthralgie

Troubles généraux et réactions au site d’administration

Fréquents: fièvre

Fréquence non connue: phlébite, douleurs dans la poitrine, frissons, œdème périphérique, œdème généralisé, malaise, douleurs au site d’injection.

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Une réaction aiguë à un surdosage de Bléomycine se traduirait vraisemblablement par une baisse de la tension artérielle, de la fièvre, un pouls rapide et des symptômes généraux de choc. Il n’existe pas d’antidote spécifique. Les procédures d’urgence doivent contenir des mesures correctives et de soutiens adéquates. Des observations montrent que Bléomycine n’est pas éliminée plus rapidement lors d'une dialyse. Le traitement est purement symptomatique. En cas de problèmes respiratoires, le patient devra être traité par des corticostéroïdes et un antibiotique à large spectre.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01DC01

Mécanisme d’action

Bléomycine est un mélange de glycopeptides basiques, hydrosolubles, à action cytostatique. Bléomycine se lie sous forme de complexe ferreux aux régions riches en guanine-cytosine de l’ADN (acide désoxyribonucléique) et provoque des cassures monocaténaires de l’ADN et dans une moindre mesure des cassures bicaténaires de l’ADN, en formant des radicaux oxydants fortement réactifs. Elle inhibe ainsi la division cellulaire (dans la phase G₂) et la croissance tumorale. Bléomycine influence à un faible degré l’ARN (acide ribonucléique) et la synthèse des protéines.

Le principal mécanisme de la résistance à la bléomycine, ayant été observé, est une inactivation métabolique de la bléomycine par des hydrolases intracellulaires. La distribution des hydrolases est spécifique du tissu et explique en partie la sélectivité tissulaire de l’action et des effets secondaires de la bléomycine. Les cellules épithéliales de la peau et des poumons ont une faible activité bléomycine hydrolase, tandis que le foie, la moelle osseuse et les cellules épithéliales de l’intestin grêle ont une forte activité.

Bléomycine a une action pyrogène.

Bléomycine n’a pas d’effet immunosuppresseur et un effet myélosuppresseur minime ou inexistant.

Pharmacodynamique

Aucune information.

Efficacité clinique

Aucune information.

Pharmacocinétique

Absorption

Bléomycine est administrée par voie parentérale. Après des injections intramusculaires de 15 x 10³ I.U., des concentrations plasmatiques maximales de 1 I.U./ml sont atteintes en 30 minutes environ. La biodisponibilité est comprise entre 75 et 100%. Après une injection sous-cutanée, l’absorption ne se fait que lentement et la biodisponibilité est comparable à celle après une administration intraveineuse. Lors d’une administration intrapleurale, environ 45% de la dose sont absorbés par voie systémique. Après l’administration intraveineuse d’un bolus de 15 x 10³ I.U./m² de surface corporelle, des concentrations plasmatiques maximales de 1 – 10 I.U./ml sont atteintes. Des perfusions intraveineuses continues de 30 x 10³ I.U. de bléomycine par jour, pendant 4 à 5 jours, entraînent une concentration plasmatique moyenne à l’état d’équilibre (steady-state) („trough level“) de 0,1 – 0,3 I.U./ml.

Distribution

Bléomycine ne se lie que faiblement aux protéines plasmatiques. Bléomycine se distribue rapidement dans le tissu, avec des concentrations maximales dans la peau, les poumons, le péritoine et le système lymphatique. Les concentrations sont plus faibles dans la moelle osseuse.

Bléomycine ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

Bléomycine semble traverser la barrière placentaire.

Le volume de distribution est de 0,27 ± 0,09 l/kg.

Métabolisme

La biotransformation n’est pas complètement élucidée. Une dégradation enzymatique induite par la bléomycine hydrolase entraîne une inactivation partielle, surtout dans le plasma, le foie et d’autres organes et dans une moindre mesure dans la peau et les poumons.

Élimination

La clearance systémique est rapide et se fait en 2 phases. Lorsque Bléomycine est administrée sous forme d’une injection intraveineuse d’un bolus de 15 x 10³ I.U./m² de surface corporelle, la demi-vie initiale est de 0,5 heure et la demi-vie terminale de 4 heures. Lorsque Bléomycine est administrée sous forme de perfusion intraveineuse, à une posologie quotidienne de 30 x 10³ I.U., pendant 4 à 5 jours, la demi-vie initiale est de 1,3 heure et la demi-vie terminale de 9 heures.

L’élimination se fait essentiellement par les urines. 45 à 62% de la quantité administrée sont éliminés dans les urines sous forme inchangée (filtration glomérulaire). Après une administration intrapleurale, l’élimination est seulement lente et le taux de récupération dans les urines est réduit (à 17% de la dose).

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance hépatique

Il n’y a pas lieu de s’attendre à une modification de la pharmacocinétique lors d’une insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

Le taux d’excrétion dépend fortement de la fonction rénale. Les concentrations plasmatiques sont fortement augmentées chez les patients insuffisants rénaux. L’élimination est diminuée lors d’une insuffisance rénale comportant une clearance de la créatinine < 35 ml/min. Après l’injection intraveineuse d’un bolus, la demi-vie d’élimination est de 5,7 heures en cas de clearance de la créatinine de 20 ml/min et de 21 heures en cas de clearance de la créatinine inférieure ou égale à 10 ml/min. Des observations ont montré que l’élimination de Bléomycine est à peine plus rapide avec une dialyse.

Données précliniques

La bléomycine est tératogène chez la souris et le rat, mais pas chez le lapin. Des effets tératogènes ont été observés après administration intrapéritonéale à des souris de doses allant de 0,6 à 5 mg/kg de poids corporel, du 7^e au 12^e jour de la gestation, avec un fort taux de résorption fœtale aux doses de 3 et 5 mg/kg de poids corporel. Une étude de toxicité pour la reproduction chez des souris mâles, avec des doses intrapéritonéales de bléomycine de 0 et 10 mg/kg pendant la durée d’un cycle de spermatogenèse (35 jours), a mis en évidence les répercussions suivantes sur la reproduction: réduction de la numération, viabilité et proportion des spermatozoïdes de morphologie normale; baisse de la proportion de spermatozoïdes matures et de la mobilité progressive des spermatozoïdes; abaissement de la testostérone et diminution de diamètre des tubes séminifères du testicule; réduction du rapport du poids testiculaire au poids corporel, du nombre de spermatogonies, spermatocytes, spermatides et cellules de Sertoli par tube; augmentation des cellules au stade intermédiaire et immatures, des hormones lutéinisante et folliculostimulante, de l’épaisseur de la tunique albuginée et de la concentration de malondialdéhyde. Dans une étude analogue, une dose de bléomycine de 15 mg/kg de poids corporel a été administrée à des rats mâles par voie intrapéritonéale, trois fois par semaine, pendant une durée de 8 semaines. La bléomycine a abaissé significativement la concentration sérique de testostérone et la concentration relative de spermatozoïdes dans l’épididyme, en comparaison avec le groupe témoin. Il ressort de l’analyse histologique une toxicité pour la reproduction masculine dans le groupe traité par la bléomycine, révélée par la vacuolisation des tubes séminifères, le détachement de la membrane basale, une réduction du nombre de spermatogonies et de spermatocytes, une diminution des spermatozoïdes dans la lumière des tubes séminifères et une dégénérescence des cellules interstitielles. La bléomycine a eu des effets tératogènes chez des rates ayant reçu, du 6^e au 15^e jour de la gestation, 1,5 mg/kg de poids corporel/jour (env. 1,6 fois la dose recommandée chez l’homme sur la base des U.I./m²) par voie intrapéritonéale. Parmi les malformations fœtales, on comptait des défauts du squelette et un raccourcissement de l’artère innominée et de l’hydro-uretère. Des effets abortifs mais pas tératogènes ont été constatés chez des lapines auxquelles on avait injecté de la bléomycine par voie intraveineuse, du 6^e au 18^e jour de la gestation, à une posologie de 1,2 mg/kg de poids corporel/jour (env. 2,4 fois la dose recommandée chez l’homme sur la base des U.I./m²).

Dans des études en laboratoire in vitro comme in vivo, la bléomycine s’est avérée génotoxique et a entraîné une incidence élevée de tumeurs. Des aberrations chromosomiques observées in vitro suggèrent des propriétés clastogènes. Des résultats évocateurs d’une génotoxicité ont également été obtenus dans d’autres essais, notamment avec les tests de transformation cellulaire in vitro, d’échanges entre chromatides sœurs et des comètes. De la même manière, les tests des aberrations chromosomiques et du micronoyau in vivo se sont révélés positifs. Dans une étude de carcinogénicité chez le rat, l’injection sous-cutanée de bléomycine à la posologie de 0,35 mg/kg de poids corporel/semaine (3,82 U.I./m² par semaine, soit 30 % de la dose recommandée chez l’homme) a induit la survenue significative, dose-dépendante, de tumeurs au site d’injection (fibrosarcomes) et de diverses tumeurs rénales (adénomes, adénocarcinomes, sarcomes).

Remarques particulières

Incompatibilités

Il ne faut pas mélanger des solutions de Bléomycine avec des solutions d’autres médicaments dans une solution injectable ou dans une seringue contenant des acides aminés essentiels, de l’aminophylline, de l’acide ascorbique, de la benzylpénicilline, de la carbénicilline, de la céfalotine, de la céfazoline, de la dexaméthasone, du diazépam, du glucose, du peroxyde d’hydrogène, du succinate sodique d’hydrocortisone, du méthotrexate, de la mitomycine, de la nafciline, de la riboflavine, de la terbutaline ou des thiolés (comme par ex. le glutathion).

Stabilité

Bléomycine ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention „Exp“ sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (à 2 – 8°C).

Conserver Bléomycine dans l’emballage original à l’abri de la lumière.

Tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Remarque concernant les cytostatiques

Respecter les directives sur la manipulation des cytostatiques, lors de la préparation de la solution de Bléomycine: travail dans une pièce spécialement prévue à cet effet, si possible sous flux laminaire, port de gants de protection, lunettes de sécurité et masque de protection etc. Rincer soigneusement à grande eau, en cas de contact avec la peau ou les muqueuses.

Il faut porter des vêtements protecteurs pour manipuler les urines éliminées dans les 72 heures suivant l’administration de la bléomycine.

Eliminer dans les règles de l’art, les solutions non utilisées, les flacons vides, ainsi que les déchets.

Mode d’utilisation et préparation de la solution

Pour fabriquer la solution, dissoudre la totalité du contenu d’un flacon (15 x 10³ I.U.) dans la quantité correspondante de solution de NaCl à 0,9% (voir ci-dessous pour les différentes applications). Prélever de cette solution, la fraction correspondant aux unités requises.

Exemple : Dose nécessaire = 8,5 x 10³ I.U. (5 x 10³ I.U./m² x 1,7 m²)

 Dissoudre le contenu d’un flacon (15 x 10³ I.U.) dans 5 ml de solution de NaCl à 0,9% ; en prélever aussi précisément que possible 2,83 ml (8,5 x 10³ I.U.) pour l’application.

Injection intramusculaire

Dissoudre le contenu d’un flacon de Bléomycine dans 1 – 5 ml de solution de NaCl à 0,9%. Des injections intramusculaires répétées au même endroit pouvant occasionner une gêne locale, il est recommandé de changer de site d’injection. Si nécessaire, on peut ajouter à la solution un anesthésique local, par ex. 1,5 – 2 ml d’hydrochlorure de lidocaïne à 1%.

Injection intraveineuse

Dissoudre le contenu d’un flacon de Bléomycine dans 5 – 10 ml de solution de NaCl à 0,9% et l’injecter lentement en 5 à 10 minutes. Il faut éviter l’injection rapide d’un bolus car cela entraîne une forte concentration dans la circulation pulmonaire, ce qui augmente le risque de lésion pulmonaire.

Perfusion intraveineuse

Dissoudre Bléomycine dans 5 – 10 ml de solution de NaCl à 0,9% et le diluer avec 200 –1000 ml de la même solution. La perfusion se fait pendant 6 – 24 heures.

Injection intra-artérielle

Dissoudre le contenu d’un flacon de Bléomycine dans 5 ml de solution de NaCl à 0,9% et l’administrer en 5 à 10 minutes.

Perfusion intra-artérielle

Dissoudre Bléomycine dans 5 – 10 ml de solution de NaCl à 0,9% et le diluer dans 200 –1000 ml de la même solution. La perfusion peut être administrée pendant une période allant de quelques heures à plusieurs jours. Pour éviter une thrombose au niveau du point d’injection, on peut administrer de l’héparine, surtout si la perfusion est faite sur une longue période.

Injection sous-cutanée

Dissoudre le contenu d’un flacon de Bléomycine dans 2 ml de solution de NaCl à 0,9% et l’administrer en 5 à 10 minutes. Eviter une injection intradermique.

Injection intratumorale

Dissoudre Bléomycine à une concentration de 1 – 3 x 10³ I.U./ml dans une solution de NaCl à 0,9% et l’injecter dans la tumeur et les tissus environnants. Ce mode d’administration est rarement utilisé.

Administration intrapleurale

Après avoir fait une aspiration de la cavité pleurale, instiller Bléomycine dissous dans 100 ml de solution de NaCl à 0,9%, à travers l’aiguille ou le cathéter ayant été utilisé pour l’aspiration de l’épanchement malin. Oter ensuite l’aiguille ou le cathéter. Pour assurer une répartition homogène de la bléomycine au sein de la cavité pleurale séreuse, faire changer le patient de position toutes les 5 minutes pendant 20 minutes.

Normalement, l’extravasation de la bléomycine n’exige pas de mesures de précaution particulières. En cas de doute (solution concentrée, tissu sclérotique etc.), on peut effectuer un rinçage avec une solution de NaCl à 0,9%.

Lors d’une reconstitution dans 5 ml de solution de NaCl à 0,9%, une stabilité chimique et physique a été mise en évidence pendant 7 jours à température ambiante (15 – 25 °C), pour la solution protégée de la lumière. Bléomycine ne contient pas de conservateur. Pour des raisons microbiologiques, il faut utiliser la solution de Bléomycine reconstituée, immédiatement après sa fabrication. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, la stabilité et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent en général pas dépasser 24 heures à 2 – 8 °C, sauf si la reconstitution a été effectuée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

Les solutions diluées de Bléomycine doivent être utilisées immédiatement après leur fabrication. Ne pas dépasser une durée de perfusion de 24 heures.

Numéro d’autorisation

35'856 (Swissmedic)

Présentation

Bléomycine Baxter 15'000 I.U. : emballages de 1 et 10 flacons [A]

Titulaire de l’autorisation

Baxter AG, 8152 Opfikon

Mise à jour de l’information

Février 2024